Информация в закрытом доступе

Данная информация предназначенна только для врачей.

Чтобы получить доступ к информации пожалуста зарегистрируйтесь, или авторизируйтесь под своим именем.

Форум закрыт

Не для вас

E-mail или Логин:

Пароль:

Вход Регистрация

Зайти через социальные сети

Исследования «не меньшей эффективности» в урологии: в чем подвох?

Показать помощь
Скрыть помощь

Автор: Палагин И.С., старший научный сотрудник НИИ МАКМАХ, г. Смоленск, Черкасова А.В.

Статья без опроса для врачейМатериал посетили: 978Добавлена: 04.12.2019

Исследования «не меньшей эффективности» в урологии: 

в чем подвох?

Палагин И.С., старший научный сотрудник НИИ МАКМАХ, г. Смоленск, Черкасова А.В.

 

 

Особенности исследований «не меньшей эффективности»

Людям свойственно стремиться к идеалу и при этом жить в мире, в котором идеал недостижим. Идеал в сфере разработки новых лекарств состоит в том, чтобы каждое новое лекарство было лучше предыдущих. Но далеко не всегда новый препарат превосходит своих предшественников. В связи с этим особую нишу в области клинических исследований занимают исследования «не меньшей эффективности» (в англоязычной литературе их называют non-inferioritytrials). Проводятся такие исследования в различных отраслях медицины, в том числе в урологии.

Исследования «не меньшей эффективности» являются сравнительными. В них участвуют два препарата. Один из препаратов представляет собой проверенное, зарекомендовавшее себя при лечении определенного заболевания лекарственное средство (назовем его эталоном). Второй участник исследований стремится продемонстрировать свои свойства по сравнению с эталоном (будем называть его исследуемым препаратом). 

В исследованиях «не меньшей эффективности» устанавливается один критерий сравнения двух препаратов (конечная точка), например эффективность, выраженная как способность достичь устранения основных симптомов заболевания. Конечные точки могут быть другими и могут быть сформулированы по-разному. 

Цель исследования «не меньшей эффективности» заключается в попытке доказать, что исследуемый препарат, даже если уступает эталону, то не более, чем на заранее оговоренную небольшую величину. Эта величина именуется границей не меньшей эффективности, или дельтой (D).

При разработке дизайна исследований такого типа ученые заранее определяют, на какую максимальную величину исследуемый препарат может уступить эталону по своим свойствам, то есть определяют границу (дельту). Если исследуемый препарат уступит эталону, но уступит в пределах этой дельты, то по результатам исследования делается вывод о «не меньшей эффективности» исследуемого препарата в сравнении с эталоном.

Вывод о «не меньшей эффективности» делается лишь по одной конечной точке. В ходе исследования могут быть собраны данные по другим критериям (конечным точкам), например по частоте нежелательных явлений на фоне применения исследуемого препарата и эталона. Но вне зависимости от оценки результатов исследования по другим критериям (конечным точкам), вывод о «не меньшей эффективности» исследуемого препарата по сравнению с эталоном делается на основании результатов сравнения этих препаратов по единственному критерию, который заранее определен. 

В научной литературе есть примеры исследований «не меньшей эффективности» лекарственных средств, изделий медицинского назначения и методов диагностики.

            Критика исследований «не меньшей эффективности» (подвох и его разоблачение)

            В названии данного типа исследований содержится подвох, который может ввести в заблуждение. Термин «не меньшая эффективность» (non-inferiority) в настоящее время является общепринятым, но его не следует понимать буквально. Если в таком исследованиидоказана «не меньшая эффективность» исследуемого препарата по сравнению с эталоном, это может означать, что в действительности исследуемый препарат уступает эталону, но в пределах заранее определенной величины (дельты). 

В связи с изложенным словосочетание «не меньшая эффективность» в названии разновидности исследований мы берем в кавычки. В то же время в статьях с результатами таких исследований словосочетание «не меньшая эффективность» не берется в кавычки и, следовательно, может восприниматься буквально, и это вводит в заблуждение.

Исследования «не меньшей эффективности» могут показать и равенство свойств двух препаратов, а также то, что исследуемый препарат превзошел эталон по выбранному критерию, так тоже может быть. Но подвох для врача в понимании результатов таких исследований возникает именно в том случае, если исследуемый препарат все же уступает эталону. 

Возникает странная ситуация: исследуемый препарат проиграл соревнование эталону, но со страниц научного журнала делается заявление о его «не меньшей эффективности». 

            Такая странность не может не привлечь к себе внимания ученых, поэтому дизайн исследований «не меньшей эффективности» находится в фокусе заслуженной критики. 

            Французские специалисты (LeHenanffA. etal.) выполнили систематический обзор литературы [6]. Они искали публикации результатов исследований «не меньшей эффективности», чтобы оценить их качество. Былонайдено116 статейвбазеданныхMedline иCochrane Central Register of Controlled Trials. Ученые обнаружили, что лишь в 20,4% исследований «не меньшей эффективности» дельта имеет какое-либо обоснование. Это значит, что примерно в 4 из каждых 5 исследований граница не меньшей эффективности выбрана совершенно произвольно. Французские специалисты выявили пробелы статистического анализа в изученных статьях. Они пришли к выводу, что результаты исследований «не меньшей эффективности» представлены в соответствующих публикациях неадекватно и ведут к выводам, которые вводят в заблуждение.

            Похожую по смыслу аналитическую работу выполнили ученые из Голландии, AlthunianT. A. etal. [1]. Они провели анализ литературы, чтобы выявить, как определяется дельта. Голландские специалисты изучили 273 статьи с результатами исследований «не меньшей эффективности». Они отметили, что единства методики обоснования дельты не существует. Количество публикаций, в которых дельта обосновывается, и тех публикаций, в которых дельта не обосновывается, сопоставимы между собой (не имеют статистических различий).

            Ученые из Великобритании (RehalS. etal.) тоже выполнили систематический обзор результатов 132 исследований «не меньшей эффективности» [12]. Целью ученых была оценка качества этих статей. Они отметили, что обоснование дельты было обнаружено ими только в 46% публикаций с результатами исследований «не меньшей эффективности». Ученые из Великобритании также отметили неполноту статистического анализа и противоречивость выводов в изученных ими статьях.

            Немецкие специалисты (SchillerP. etal.) опубликовали результаты своего систематического обзора на ту же тему в научном журнале Trials, который специализируется на клинических исследованиях [13]. Они изучили публикации 167 исследований «не меньшей эффективности». По данным SchillerP. etal., дельта имела обоснование лишь в 23% случаев. Неверные выводы были сделаны в 7% статей, неполные выводы – еще в 13% публикаций. Авторы отметили пробелы качества в методике проведения исследований «не меньшей эффективности» и в представлении их результатов.

            Ученые из США (HershA. M. etal.) опубликовали статью, в которой настаивают, что использование показателя смертности в качестве конечной точки в исследованиях «не меньшей эффективности» приводит к выводам, которые неприемлемы с этической точки зрения [4]. Они обосновали свое мнение на основании изучения 67 статей, в которых использовался показатель смертности в качестве конечной точки. Действительно, невозможно с этической точки зрения сказать, насколько хуже по показателю смертности на фоне терапии может быть исследуемый препарат по сравнению с эталоном, чтобы можно было заявлять о его «не меньшей эффективности». Никакая дельта в данном случае не приемлема. 

            Впрочем, почему дельта приемлема, если речь идет пусть даже не о смертности, а о способности лекарств достичь требуемого терапевтического эффекта? В связи с такой постановкой вопроса итальянские ученые (GarattiniS. и Bertele` V.) утверждают, что все исследования «не меньшей эффективности» неэтичны и противоречат интересам пациентов [3]. Они настаивают, что проведение таких исследований имеет только коммерческое обоснование и должно быть запрещено научным сообществом.

            Примеры исследований «не меньшей эффективности» в урологии

            Урологи могут ознакомиться с данной темой на примерах работ, которые относятся к их сфере научных интересов. Иногда интерпретация результатов исследования «не меньшей эффективности» однозначна и не вызывает затруднений. 

Один из примеров неоднозначной интерпретации результатов демонстрирует работа, выполненная немецкими учеными WagenlehnerF. M. etal. [14]. Они провели исследование «не меньшей эффективности» применения растительного препарата Канефрон Н по сравнению с эталоном – антибиотиком фосфомицином (оригинальный препарат – Монурал) при лечении острых инфекций мочевыводящих путей (ИМП) у женщин. Конечной точкой служило количество случаев, при которых пациенткам потребуется дополнительное лечение для устранения симптомов заболевания. Дельта составляла 15%. Спонсором исследования была компания – производитель препарата Канефрон Н.

            Результаты показали, что у 83,5% пациенток на фоне лечения Канефроном Н и 89,8% больных, принимавших фосфомицин, потребность в приеме дополнительного лекарственного средства отсутствовала. Различие между этими показателями с учетом 95% доверительного интервала оказалось в пределах дельты. При этом авторами отмечено, что пиелонефрит как осложнение течения ИМП чаще развивался у пациенток на фоне лечения Канефроном Н (5 случаев на 325 пациенток), чем в группе фосфомицина (1 случай на 334 пациенток). Таким образом, на фоне лечения ИМП растительным препаратом пиелонефрит возникал в 5 раз чаще, чем в случае лечения антибиотиком.

            Данный пример показывает, как может вводить в заблуждение понятие «не меньшей эффективности». Исследуемый препарат уступил эталону по основному критерию сравнения, на фоне лечения этим лекарственным средством в несколько раз чаще возникает нежелательное явление, которое может иметь тяжелые клинические последствия для пациента. Тем не менее, авторы сделали вывод о том, что растительный препарат «не менее эффективен», чем антибиотик.

            Этот подвох не остался без внимания в научном сообществе. На статью WagenlehnerF. M. etal. опубликован отзыв двух американских ученых,OstrovskyD. A. и EhrlichA. [10]. Они обращают внимание на следующие проблемы в исследовании «не меньшей эффективности» Канефрона Н по сравнению с фосфомицином:

  1. В работе WagenlehnerF. M. etal. 23% пациенток имели результаты бактериологического исследования мочи с количеством бактерий ниже 1000 КОЕ/мл, что ниже границы, которая утверждена Европейской ассоциацией урологов как пороговое значение для постановки диагноза ИМП. Иными словами, у 23% участниц исследования диагноз ИМП вызывает сомнения. Включение пациенток с сомнительным диагнозом искажает результаты исследования в сторону ложного вывода о «не меньшей эффективности» исследуемого препарата по сравнению с эталоном.
  2. Для большей достоверности выводов следовало бы исключить из анализа пациенток без подтвержденного диагноза ИМП и провести сравнение эффективности Канефрона Н и фосфомицина только у тех пациенток, которые действительно имели ИМП, но WagenlehnerF. M. etal. этого не сделали.
  3. На фоне лечения Канефроном Н чаще отмечалась бактериурия, чем на фоне лечения фосфомицином. Это позволяет предположить, что Канефрон Н может быть эффективен для устранения симптомов заболевания, а не для устранения причины ИМП.
  4. О том, что Канефрон Н не может быть эффективной заменой фосфомицина при лечении ИМП говорит и большая частота пиелонефрита при лечении растительным препаратом.
  5. Критерий сравнения двух препаратов в исследовании WagenlehnerF. M. etal. не ясен. «Потребность в приеме дополнительного лекарственного средства» – понятие, допускающее субъективные интерпретации.
  6. Дельта в размере 15% слишком велика. Выбор столь большой границы «не меньшей эффективности» основан на мнении, что ИМП – это заболевание нетяжелое. Но ИМП может прогрессировать до более тяжелых проявлений (пиелонефрита), и поэтому дельта для сравнения Канефрона Н с фосфомицином может требоваться более узкая, чем та, которая была выбрана в исследовании WagenlehnerF. M.

В результате проведенного анализа OstrovskyD. A. и EhrlichA. поставили под сомнение, действительно ли Канефрон Н «не менее эффективен», чем фосфомицин, при лечении ИМП.

 

В статье коллектива авторов из разных стран (PortsmouthS. etal.) представлены результаты сравнения антибиотика цефидерокола с эталоном, в качестве которого выступил имипенем+циластатин, при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей [11]. В качестве конечной точки было установлено клиническое выздоровление и исчезновение лабораторных признаков заболевания через 7 дней после окончания лечения. Заранее определенная дельта составляла 15%. 

Конечная точка была достигнута у 73% пациентов в группе цефидерокола и у 55% больных, которые получали имипенем+циластатин. На фоне лечения цефидероколом побочные эффекты возникали реже (у 41% пациентов), чем на фоне эталонного лечения (51%). В данном случае можно сделать вывод, что исследуемый препарат не менее эффективен, чем эталон.

            Другой пример показали итальянские авторы, MorgiaG. etal. Они провели исследование, в котором сравнили эффективность комплексного препарата (Serenoarepens(пальма ползучая) + селен + ликопин)) и тадалафила в лечении симптомов, возникших у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы [9]. Конечными точками в этом исследовании «не меньшей эффективности» служили изменения оценки симптомов заболевания по шкале IPSSи максимальной скорости потока мочи через 6 месяцев после лечения. Дельта для первой конечной точки составляла 0,5 пункта, для второй – 0,8 пунктов. 

Результаты исследования полностью совпали в двух группах (с точностью до десятых долей количества пунктов) по обеим конечным точкам. Нежелательные явления у пациентов, получавших тадалафил, встречались чаще, чем у больных, которые принимали комплексное лекарственное средство. Не меньшая эффективность комплексного препарата в сравнении с эталоном при лечении симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы доказана.

            Интерпретация результатов выполненной работы бывает гораздо сложнее, если исследуемое средство все же уступило эталону. Так, группа голландских специалистов (ColletteE. R. P.) сравнивала два метода гистологического исследования образца ткани, полученной в ходе удаления рака простаты [2]. Ученые сравнивали гистологическое изучение части ткани, полученной во время операции, с анализом всего объема ткани. Конечной точкой служило обнаружение в исследуемом образце ткани клинически значимых находок. Дельта составляла 2,9%. Таким образом, это было исследование «не меньшей эффективности», в котором происходило сравнение не лекарственных средств, а методов диагностики.

            Результаты показали, что при проведении гистологического исследования полного объема ткани простаты в 2,1% случаев обнаруживаются находки, которые не были обнаружены при частичном изучения образца. Находки, о которых идет речь, были 2 видов. Во-первых, к ним относилось обнаружение клеток рака простаты на границе образца ткани (это значит, что опухоль, по-видимому, была извлечена при проведении простатэктомии не полностью). Во-вторых, находками считались такие случаи, когда по результатам гистологического исследования принималось решение об изменении оценки стадии опухоли на более высокую. Исследователи сделали вывод, что частичное гистологическое исследование не уступает полному, разница в 2,1% пренебрежимо мала, в то время как выполнение полного гистологического исследования гораздо труднее и дороже, чем частичное изучение ткани простаты после операции. 

Данный вывод вызывает сомнения с этической точки зрения, так как ценой вопроса в данном случае может быть жизнь людей. По-видимому, новые исследования необходимы, чтобы оценить различие двух указанных методов гистологического исследования в отношении их влияния на прогноз при лечении рака простаты.

            

Научно обоснованная интерпретация результатов исследований «не меньшей эффективности» в урологии

Статьи с результатами клинических исследований предназначены для врачей различных специальностей. Они дают клиницистам основания для принятия решений о том, какие методы диагностики и лечения больных следует выбирать в каждом конкретном случае.

Ряд научных статей, в которых представлена и проанализирована специфика исследований «не меньшей эффективности», позволяет врачам разобраться в этой непростой теме. Есть подобные разъяснительные статьи для кардиологов [8], гематологов [5], ревматологов и ортопедов [7].

Чтобы верно оценить результаты исследования «не меньшей эффективности», целесообразно найти ответы на следующие основные вопросы:

  1. По какому именно критерию проводилось сравнение двух препаратов?
  2. Какие именно результаты сравнения двух препаратов получены? На сколько различаются результаты у исследуемого лекарственного средства и эталона?
  3. Есть ли дополнительные критерии, которые должны быть учтены при сравнении двух препаратов (например, данные по безопасности, стоимость лечения и т. п.)?
  4. Есть ли в научной литературе результаты исследования тех же препаратов, выполненные другими авторами (для сравнения полученных результатов и получения более объективной картины)?
  5. Что говорят клинические рекомендации на эту тему? Отражен ли в них исследуемый препарат и эталон?

В условиях затруднений, которые могут возникать при интерпретации результатов исследований «не меньшей эффективности», важное референсное значение имеют клинические рекомендации. Они учитывают результаты многих клинических исследований, написаны и утверждены группами экспертов. Это исключает или сводит к минимуму вероятность заведомого искажения, которое может быть вызвано коммерческими интересами. 

Таким образом, лучшие способы избежать ошибки в понимании результатов исследований «не меньшей эффективности» – это критическая их оценка и сравнение с клиническими рекомендациями.

Список литературы

  1. Althunian T. A., de Boer A., Klungel O. H., Insani W. N., Groenwold R. H. H. Methods of defining the non-inferiority margin in randomized, double-blind controlled trials: a systematic review // Trials. 2017. Vol. 18: 107.
  2. Collette E. R. P., den Bakker M. A., Klaver S. O., Vis A. N., Kliffen M. Partial versus complete prostatectomy specimen sampling: prospective non-inferiority study for pT3a tumours and surgical margin involvement // BMJ Open. 2019. 9: e024524.
  3. Garattini S., Bertele` V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients` interests // Lancet. 2007. Vol 370. P. 1875 – 1877.
  4. Hersh A. M., Walter R. J., Abberegg S. K. Use of mortality as an endpoint in noninferiority trials may lead to ethically problematic conclusions // J Gen Intern Med. 2019. Feb 12.
  5. Hills R. K. Non-inferiority trials: No better? No worse? No change? No pain? // British Journal of Haematology. 2017. Vol. 176. P. 883 – 887.
  6. Le Henanff A., Giraudeau B., Baron G., Ravaud P. Quality of reporting of noninferiority and equivalence randomized trials // JAMA. 2006. Mar 8. Vol. 295 (10). P. 1147 – 1151.
  7. Lesaffre E. Superiority, equivalence, and non-inferiority trials // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2008. Vol 66 (2). P. 150 – 154.
  8. Leung J. T., Barnes S. L., Lo S. T., Leung D. Y. Non-inferiority trials in cardiology: what clinicians need to know // Heart. Published online 31 October 2019. doi: 10.1136/heartjnl-2019-315772.
  9. Morgia G., Vespasiani G., Pareo R. M., Voce S., Madonia M., Carini M., Ingrassia A., Terrone C., Gentile M., Carrino M., Giannantoni A., Blefari F., Arnone S., Santelli G., Russo G. I. Serenoa repens + selenium + lycopene vs tadalafil 5 mg for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic obstruction: a phase IV, non-inferiority, open-label, clinical study (SPRITE study) // BJU International. 2018. Vol. 122. P. 317 – 325.
  10.  Ostrovsky D. A., Ehrlich A. Canephron®N (BNO 1045) may be non-inferior to single-dose fosfomycin in reducing the need for additional antibiotics to treat women with presumptive uncomplicated urinary tract infections // Urol Int. 2018. Vol. 101 (3): 327.
  11.  Portsmouth S., van Veenhuyzen D., Echols R., Machida M., Ferreira J. C. A., Ariyasu M., Tenke P., Nagata T. D. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomized, double-blind, non-inferiority trials // Lancet Infect Dis. 2018. Oct 25.
  12.  Rehal S., Morris T. P., Fielding K., Carpenter J. R., Phillips P. P. J. Non-inferiority trials: are they inferior? A systematic review of reporting in major medical journals // BMJ Open. 2016. Vol 6: e012594.
  13.  Schiller P., Burchardi N., Niestroj M., Kieser M. Quality of reporting of clinical non-inferiority and equivalence randomised trials – update and extension // Trials. 2012. Vol 13: 214.
  14.  Wagenlehner F. M., Abramov-Sommariva D., Höller M., Steindl H., Naber K. G: Non-antibiotic herbal therapy (BNO 1045) versus antibiotic therapy (fosfomycin trometamol) for the treatment of acute lower uncomplicated urinary tract infections in women: a double-blind, parallel-group, randomized, multicenter, non-inferiority phase III trial. // Urol int. 2018. Vol. 101(3). P. 1 – 10.

 

 

Вы перешли к статье с опросом. Для того чтобы приступить к чтению статьи с последующим ответом на вопросы выберите кнопку «Начать изучение». Если у вас нет желания принимать участие в опросах, то нажав кнопку «Отмена», вы сможете просто прочитать статью.

Начать изучение Отмена
Информация в закрытом доступе

Данная информация предназначенна только для врачей.

Чтобы получить доступ к информации, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь мед работником.

Логин:

Пароль:

Подождите, идет загрузка данных...